對(duì)于一些有著“遠(yuǎn)大抱負(fù)”的病菌而言，掌握一些簡(jiǎn)單但關(guān)鍵的物理知識(shí)必不可少。
鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis）是一種重寄生生物，它寄生于寄生在鼠類的跳蚤身上，十分擅長(zhǎng)利用跳蚤在鼠類和人群中傳播。
引發(fā)鼠疫的鼠疫耶爾森菌 圖片來(lái)源：NIAID/NIH
它擁有的物理技巧是利用血液的回流感染新宿主。它們會(huì)在跳蚤的前胃處形成生物膜，將它們吸入的血液堵在那里。
這會(huì)讓跳蚤十分饑餓，只能繼續(xù)尋找宿主吸血，并在吸血時(shí)更用力。而這些新鮮的血液吸入時(shí)會(huì)撞擊堵塞的鼠疫耶爾森菌，混合著它們形成反流。這會(huì)刺激跳蚤的“嘔吐反射”，它們會(huì)將部分血液帶著鼠疫耶爾森菌“嘔吐”出去，從叮咬的創(chuàng)口進(jìn)入宿主體內(nèi)。
印度客蚤在吸食動(dòng)物血液時(shí)，活的鼠疫耶爾森菌會(huì)進(jìn)入它們的吸入食道，這些菌會(huì)繁殖并阻塞它們的前胃，最終迫使印度客蚤將受感染的血液反流到宿主體內(nèi)。圖片來(lái)源：美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心/維基百科
近年來(lái)，一些考古學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這種病菌從新石器時(shí)代晚期就開始感染人類，其高毒性的毒株首次出現(xiàn)于距今 3800 年前。
不過我們真正了解這種病菌的時(shí)間要晚得多：人類直到經(jīng)歷了慘痛的查士丁尼鼠疫（Plague of Justinian，即第一次鼠疫大流行，從 541 年到 549 年）和黑死病（即第二次鼠疫大流行的早期）之后，甚至到了第三次鼠疫大流行，才得知這些大流行的元兇都是鼠疫耶爾森菌。
3 次標(biāo)志性的大流行
第三次鼠疫大流行開始于 1855 年。當(dāng)時(shí)正是清朝的咸豐五年，鼠疫在云南地區(qū)暴發(fā)后開始擴(kuò)散。1894 年，廣州暴發(fā)鼠疫，導(dǎo)致約 8 萬(wàn)人死亡，隨后香港又出現(xiàn)了嚴(yán)重的疫情。
不同于短時(shí)期暴發(fā)后就消失的疫情，鼠疫并沒有就此消散，而是在此后數(shù)十年內(nèi)持續(xù)暴發(fā)，最終導(dǎo)致香港地區(qū)超 2 萬(wàn)人死亡。
同一時(shí)期，鼠疫又隨著當(dāng)時(shí)的全球航線蔓延到了世界各地，印度和中國(guó)的死亡最為慘重，累計(jì)數(shù)百萬(wàn)甚至數(shù)千萬(wàn)人。
哪怕是如今在烏干達(dá)、剛果、美國(guó)和蒙古等國(guó)出現(xiàn)的鼠疫，依然被認(rèn)為是這次大疫情的遺留。
同樣是在 1894 年，日本的科學(xué)家北里柴三郎和瑞士裔法國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·耶爾森（Alexandre Yersin）分別到香港采集了病理樣本，并確認(rèn)了鼠疫由鼠疫耶爾森菌引發(fā)。
4 年后，另一位法國(guó)醫(yī)生保羅-路易·西蒙德（Paul-Louis Simond）發(fā)現(xiàn)鼠疫之所以能從老鼠傳播給人類，離不開在受感染老鼠體表寄生的的印度客蚤（Xenopsylla cheopis）。
鼠疫在人群中的暴發(fā)，一般最先出現(xiàn)在人群密度大、衛(wèi)生條件差，以及老鼠大量出沒的街區(qū)，而且一般是在老鼠快要死絕時(shí)——因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候，鼠疫耶爾森菌需要新的宿主。
往前追溯，更早的兩次鼠疫大流行讓人類付出的代價(jià)似乎更加巨大，達(dá)到了顛覆經(jīng)濟(jì)和文明發(fā)展的程度。
第一次鼠疫大流行持續(xù)了超過 2 個(gè)世紀(jì)，當(dāng)時(shí)歐洲有一半的人都死于這次疫情。
第二次大流行則開始于至今都讓人們不寒而栗的黑死病（黑死病時(shí)期是從 1346 年到 1353 年），并持續(xù)了近 500 年的時(shí)間。
黑死病作為人類歷史上死亡人數(shù)最多的事件，席卷了歐洲、西亞和非洲。據(jù)估計(jì)，當(dāng)時(shí)歐洲人口的總體死亡率約為 30%以上，死亡人口約 2500 萬(wàn)人。
法國(guó)馬蒂格的萬(wàn)人坑中埋葬的鼠疫受害者。圖片來(lái)源：維基百科
鼠疫被稱為“黑死病”（the Black Death），更多是一種文學(xué)象征：“黑色”通常被用來(lái)描述死亡，而“黑死病”則深刻體現(xiàn)了鼠疫的急性致死性。不過，這一描述也十分符合一部分感染者的遭遇。
敗血癥型鼠疫（Septicemic plague，鼠疫的3種感染形式之一）會(huì)導(dǎo)致彌漫性內(nèi)血管凝血，患者會(huì)出現(xiàn)口腔、鼻子和腸道出血，皮下出血，四肢和組織壞死的情況，四肢和身體上出現(xiàn)大面積可怕的黑斑，而且死亡率接近 100%。
不過，這種情況相對(duì)少見。更多患者感染的是腺鼠疫或肺鼠疫，但當(dāng)這些感染發(fā)展得十分嚴(yán)重的時(shí)候——病菌會(huì)直接沖破淋巴結(jié)和肺部的阻礙，大量進(jìn)入血液，也會(huì)快速引發(fā)敗血癥。
上圖的鼠疫感染者，左手出現(xiàn)壞疽，導(dǎo)致手指壞死。圖片來(lái)源于維基百科1
每次鼠疫大流行時(shí)，腺鼠疫都是最先出現(xiàn)且最主要的感染形式。經(jīng)由跳蚤叮咬，鼠疫耶爾森菌在進(jìn)入人的皮膚后，會(huì)首先感染附近的淋巴，進(jìn)而引起腺鼠疫。
除了發(fā)燒、嘔吐和疼痛等癥狀，患者身體多處的淋巴結(jié)會(huì)十分明顯地腫大，死亡率達(dá) 40%～60%。
肺鼠疫主要由腺鼠疫或者敗血癥型鼠疫（血液中的病菌也可以進(jìn)入肺部造成感染）發(fā)展而來(lái)，也可能由患者直接吸入有病菌的飛沫引起。
患者會(huì)出現(xiàn)胸痛和咳血等癥狀，死亡率接近 100%。雖然不如敗血癥型鼠疫發(fā)展迅猛，但肺鼠疫卻極具傳播性。一些研究發(fā)現(xiàn)，黑死病能在短短 5 年內(nèi)造成數(shù)千萬(wàn)人死亡，其原因或是發(fā)展出了人傳人的肺鼠疫。
隨著歷史上的疫情情況被逐漸復(fù)現(xiàn)，一些科學(xué)家開始將視線聚焦于一個(gè)新的問題：追溯每一次鼠疫耶爾森菌的來(lái)源，或者說(shuō)在三次大疫情之間，這種病菌如何消退又興起。
今年 5 月 29 日，在一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》（Science）的研究中，法國(guó)巴斯德研究所和加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員合作發(fā)現(xiàn)，第一次和第二次鼠疫大流行中的病菌都來(lái)自嚙齒動(dòng)物。
造成第一次大流行的病菌毒株沒有留下任何后代；不過，第二次大流行的毒株形成了兩個(gè)主要的演化分支：一支演化出了導(dǎo)致第三次大流行的菌株的祖先，另一支在幾個(gè)世紀(jì)內(nèi)反復(fù)在整個(gè)歐洲暴發(fā)，最終于 19 世紀(jì)初滅絕。
鼠疫的興衰之謎
鼠疫耶爾森菌是一種球桿狀的細(xì)菌，無(wú)法運(yùn)動(dòng)，看起來(lái)單純、無(wú)害。不過，它們可以形成抗吞噬的黏液層，進(jìn)而通過宿主的“嘔吐”傳播。
該病菌的高致病性與其基因組上的一個(gè)致病島和體內(nèi)的 3 種質(zhì)粒密切相關(guān)。其中多個(gè)基因表達(dá)的蛋白質(zhì)之間會(huì)協(xié)同合作，增強(qiáng)病菌的毒性、傳播性，幫助其躲避人體免疫，入侵并破壞人的淋巴結(jié)和肺部。
在《科學(xué)》的這項(xiàng)研究中，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了其中 pPCP1 質(zhì)粒上的 pla 基因。pla 基因表達(dá)的蛋白質(zhì)就像一把犀利的斧頭，能為鼠疫耶爾森菌“開路”。
這種蛋白質(zhì)可以將人和動(dòng)物體內(nèi)的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，而纖溶酶會(huì)降解人組織中的纖維蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)，讓病菌可以從皮膚擴(kuò)散到淋巴結(jié)，引發(fā)腺鼠疫。
據(jù)一項(xiàng) 2015 年發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）的研究，pla基因也讓這種病菌可以在動(dòng)物的肺中快速繁殖，導(dǎo)致致命的肺鼠疫。
麥克馬斯特大學(xué)的研究人員在分析了數(shù)百份古代鼠疫受害者的樣本后，有了一些特別的發(fā)現(xiàn)，那就是在第一次和第二次鼠疫大流行后期流行的病菌中，pla 基因的拷貝數(shù)均有所下降。
在第一次大流行中，有 30%的病菌出現(xiàn)了 pla 基因數(shù)量減少的現(xiàn)象，在第二次大流行中，這一比例為 51%。
這些發(fā)現(xiàn)顯示，似乎在大流行開始的數(shù)十年或一個(gè)世紀(jì)之后，就會(huì)開始出現(xiàn) pla 基因減少的病菌毒株。
該論文的作者之一、麥克馬斯特大學(xué)古代 DNA 中心主任亨德里克·波伊納爾（Hendrik Poinar）提到：“這項(xiàng)研究是首批直接檢查古代病原體變化的研究之一，這種病原體我們至今仍能看到，我們?cè)噲D了解是什么導(dǎo)致了鼠疫大流行的毒性、持久性和最終的滅絕。”
為了驗(yàn)證在古代毒株中的觀察，法國(guó)巴斯德研究所的研究者則測(cè)試了這家研究所收藏的、第三次鼠疫大流行的病菌樣本。
他們篩選了 2335 份現(xiàn)代病菌樣本，發(fā)現(xiàn)在野生病菌中，含 pla 基因的質(zhì)粒數(shù)量可以多達(dá) 9 個(gè)，而在 pla 基因數(shù)量減少的病菌中，數(shù)量會(huì)下降到 1～2 個(gè)。
隨后，他們測(cè)試了不同 pla 基因缺失程度的病菌毒株感染小鼠的情況，包括 pla 基因數(shù)量減少了 90%的毒株，缺失數(shù)量處于中間水平以及未缺失 pla 基因的菌株。
研究顯示，后兩組菌株感染小鼠后，小鼠的死亡率為 100%，而第一組僅為 85%。而如果小鼠感染的菌株完全沒有 pla 基因，則死亡率則只有 7%。
圖片顯示鼠疫耶爾森菌在鼠疫大流行中，由于宿主種群數(shù)量的消退，從高致病性，到低致病性的轉(zhuǎn)變。圖片來(lái)源于論文
所以，其他的 pla 基因去了哪里呢？研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，pPCP1 質(zhì)粒可以幫助 pla 基因整合到病菌的基因組中，在古老的毒株中似乎也有類似的情況。
這也解釋了為何古代和現(xiàn)代的鼠疫耶爾森菌樣本，都出現(xiàn)了質(zhì)粒中 pla 基因數(shù)量減少的情況，而 pla 基因一旦整合到基因組中，就會(huì)無(wú)法發(fā)揮作用，宿主的死亡率就會(huì)降低，這也解釋了鼠疫的消亡。
一個(gè)殘忍的事實(shí)
結(jié)合這種病菌的傳播方式來(lái)看，它會(huì)主動(dòng)降低自身的致命性，這似乎并不合理。正如上文所言，鼠疫耶爾森菌的傳播，需要靠最初的宿主盡快到達(dá)接近死亡的嚴(yán)重?cái)⊙Y時(shí)期，這樣受感染的跳蚤會(huì)放棄舊宿主，尋找新宿主并傳播病菌。而 pla 基因減少勢(shì)必會(huì)讓病菌的毒力減弱，宿主存活時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)而降低總體的傳播率。
然而，之所以會(huì)出現(xiàn)這種看似不合理的現(xiàn)象，其原因其實(shí)存在于關(guān)于鼠疫時(shí)期的記載之中。
最初，高致死性的病菌確實(shí)會(huì)在鼠類中迅速且大規(guī)模地傳播，隨著鼠類大量死亡，病菌又會(huì)像颶風(fēng)一樣劃過密集的居民區(qū)，收割人類的生命，并通過腺鼠疫和肺鼠疫快速傳播。
就像在黑死病期間，短短 5 年內(nèi)，歐洲的人口數(shù)量一度減少了約 30%至 50%，而此后十年一次的鼠疫暴發(fā)，一直讓當(dāng)時(shí)的人口數(shù)量維持在較低水平。另一方面，在野生草原環(huán)境中，由于鼠疫，鼠類的死亡率也高達(dá) 95%以上。
在最初的一個(gè)世紀(jì)里，鼠疫不斷向感染的動(dòng)物宿主和人類揮下鐮刀，就像篩子一樣濾過易感人群，而為了躲避死亡，宿主們也會(huì)日益分散。
在這樣的環(huán)境下，高毒性的病菌將無(wú)以為繼，因?yàn)樗鼈儦⑺懒伺f宿主，又再也沒有了新宿主來(lái)填補(bǔ)傳播鏈條。
而只有那些毒性更低的毒株才能潛伏在鼠群之中，等待鼠群和人群的數(shù)量再一次復(fù)蘇，方可以揮舞下一次的鐮刀。
在論文中，研究人員用流行病倦怠模型（models of epidemic burnout）解釋了這一現(xiàn)象：病原體不得不衰減到可以在小規(guī)模的種群中持續(xù)存在，以維持傳播，以便等種群恢復(fù)后，重新引發(fā)流行病。
慶幸的是，就在 1894 年，人類的命運(yùn)出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了鼠疫耶爾森菌，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了它的傳播模式，并在后續(xù)的考古學(xué)研究中，進(jìn)一步揭開了其身為前兩次鼠疫大流行的兇手身份。
這一切又推動(dòng)了科學(xué)家開發(fā)治療鼠疫的方法，將人類從這個(gè)持續(xù)威脅數(shù)千年、殘酷且黑暗的死亡循環(huán)中解救了出來(lái)。
1943 年，美國(guó)微生物學(xué)家艾伯特·沙茨（Albert Schatz）和塞爾曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）從灰色鏈霉菌中分離出了鏈霉素，這種化合物成為了首個(gè)治療鼠疫的藥物，其對(duì) 3 種鼠疫感染類型均有效。
在這之后，科學(xué)家又開發(fā)了一些副作用更小的抗生素，并開發(fā)了針對(duì)鼠疫的疫苗。
截至目前，雖然第三次鼠疫大流行的余燼仍在，但科學(xué)家還在開發(fā)更為前沿的 DNA 疫苗和病毒載體疫苗，以為人類提供更全面的保護(hù)。
參考文獻(xiàn)
[1]https://www.pasteur.fr/en/press-area/press-documents/plague-bacillus-became-less-virulent-prolonging-duration-two-major-pandemics
[2]https://www.nature.com/articles/ncomms8487
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Plague_of_Justinian
[4]https://www.britannica.com/event/Black-Death
[5]https://www.britannica.com/science/plague
[6]https://en.wikipedia.org/wiki/Black_Death
[7]https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/plague
[8]https://www.eurekalert.org/news-releases/1085102
[9]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt3880
策劃制作
來(lái)源丨環(huán)球科學(xué)
責(zé)編丨楊雅萍
審校丨徐來(lái)、林林
鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標(biāo)記有誤，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。
